Laureato in Giurisprudenza, comincia il suo percorso professionale di avvocato tributarista.
Nel 2015 viene nominato Amministratore Delegato di Equitalia, curandone nel 2017, in qualità di commissario straordinario, la trasformazione in Agenzia delle Entrate-Riscossione. Sempre nel 2017 viene nominato per la prima volta Direttore dell’Agenzia delle Entrate, che guida fino al settembre 2018. Dopo una breve parentesi durante la quale ha ripreso la sua attività di avvocato, da gennaio 2020 è tornato a ricoprire l’incarico di Direttore dell’Agenzia delle Entrate e dell’Agenzia delle Entrate-Riscossione, ruolo nel quale è stato confermato nel 2021 dal governo Draghi. Allo scadere del mandato triennale, nel 2023, Ernesto Maria Ruffini è stato nuovamente nominato dal Governo Meloni.
È autore di libri, saggi, articoli in materia tributaria, ma anche di libri a carattere divulgativo. L’ultimo è “Uguali per Costituzione. Storia di un’utopia incompiuta dal 1948 ad oggi”, con prefazione del Presidente della Repubblica Sergio Mattarella.